药物治疗进展

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值得强调的是，听神经瘤药物治疗方面的系统性治疗证据不足，因此在听神经瘤的治疗选择上，目前临床优先考虑手术切除和放射治疗。

受体酪氨酸激酶抑制剂

受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的异常激活与多种肿瘤的发生、进展密切相关。ＲＴＫ家族包括血小板源生长因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）、表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）等，其中ＰＤＧＦ受体（ＰＤＧＦＲ）和ＥＧＦＲ以及它们的下游信号传导受到ｍｅｒｌｉｎ调节，因此这是ｍｅｒｌｉｎ可以保持细胞增殖正常化的机制之一，而散发性听神经瘤或ＮＦ２都有可能存在ｍｅｒｌｉｎ蛋白失活，因此导致受体酪氨酸激酶和下游信号传导的异常激活，从而促进了肿瘤生长。

一、ＥｒｂＢ家族蛋白抑制剂

ＥｒｂＢ受体酪氨酸激酶家族，包括ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３和ＥｒｂＢ４，这些受体在雪旺细胞的分化和增殖中发挥重要作用。

• 有研究评估了ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２激酶抑制剂雷帕替尼在体外人神经鞘瘤模型中的靶点抑制和治疗效果，发现雷帕替尼通过靶向治疗ＥＧ－ＦＲ／ＥｒｂＢ２进而抑制ＥｒｂＢ２磷酸化和生存素上调，以及激活下游ＥＲＫ１／２和ＡＫＴ信号，从而抑制细胞增殖。
  

• 有动物实验证明曲妥珠单抗可以显著降低异种移植神经鞘瘤的生长（Ｐ＜０．０５）。
  

二、ＰＤＧＦＲ家族蛋白抑制剂

• ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ通路在正常细胞生长、发育和肿瘤发生中的作用以及其治疗靶点已被广泛认可，因ＰＤＧＦ配体可以结合两种酪氨酸激酶受体：ＰＤＧＦＲ－α和ＰＤＧ－ＦＲ－β，从而发挥促进肿瘤细胞生长的作用。
  

• 尼罗替尼是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，常用于新诊断的慢性髓性白血病的一线治疗，一项关于尼罗替尼在永生化人前庭神经鞘瘤细胞中的体外治疗研究发现，尼罗替尼可以使人神经鞘瘤细胞系ＨＥＩ－１９３表现出活力降低、增殖性下降和不依赖贴壁生长的特点，并增加了细胞凋亡比例。
  

• 索拉非尼也是一种ＰＤＧＦ受体抑制剂，能够促进细胞凋亡、减少血管生成和抑制肿瘤细胞增殖，目前在晚期肝细胞癌中是一种有效的一线疗法，一项０期临床试验确认了索拉非尼对ＮＦ2同样具有疗效。
  

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）通过改变参与细胞生长、分化和凋亡的组蛋白和非组蛋白的乙酰化，参与血液和实体恶性肿瘤的发生、发展。因此，ＨＤＡＣ抑制剂已被开发为抗肿瘤药物，并已证明对多种恶性肿瘤有效。

ＡＲ４２是一种新型ＨＤＡＣ抑制剂，有研究使用ＡＲ４２处理人类听神经瘤和脑膜瘤细胞的原代培养细胞，并且对神经鞘瘤异种移植物进行疗效研究，研究结果发现ＡＲ４２可以抑制原发性人类听神经瘤和Ｎｆ２缺陷小鼠神经鞘瘤细胞的生长，其原理在于ＡＲ４２可以诱导细胞周期停滞在Ｇ２期，从而使神经鞘瘤和脑膜瘤细胞凋亡，此外，ＡＲ４２还降低了神经鞘瘤和脑膜瘤细胞中的Ａｋｔ磷酸化，从而降低Ａｋｔ信号活化。

ｍＴＯＲＣ１抑制剂

ｍＴＯＲ激酶是复合物ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２的核心，它们支持正常细胞和肿瘤细胞的生长和增殖。ｍＴＯＲＣ１通过多种机制调节信使ＲＮＡ的翻译和细胞大小的变化，ＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲ通路的重要性使得ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ和ｍＴＯＲ抑制剂作为抗癌药物迅速发展。

一、雷帕霉素有许多研究认为雷帕霉素对ＮＦ２有治疗作用。一项研究针对体外神经鞘瘤细胞模型以及异体移植Ｎｆ２（－／－）雪旺细胞的小鼠模型，发现用雷帕霉素治疗可以减少与ＮＦ２相关的雪旺细胞肿瘤发生的严重程度，并且没有明显的副作用。
二、依维莫司依维莫司作为一种雷帕霉素类似物，是一种口服ｍＴＯＲ激酶抑制剂。目前经常用于晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。虽然临床前研究认为依维莫司通过抑制ｍＴＯＲＣ１信号传导可减少脑膜瘤和听神经瘤的生长，但是一些临床研究认为依维莫司对ＮＦ２的治疗效果有限，尤其当患者病情处于进展期时。

抗ＶＥＧＦ药物

听神经瘤与其他肿瘤类似，会促进血管生成来维持其生长，诸多研究报道ＶＥＧＦ在神经鞘瘤中的表达。靶向ＶＥＧＦ本身或阻断ＶＥＧＦ受体在治疗各种癌症方面取得了成功，抗血管生成疗法只是在最近才被用于治疗良性肿瘤，这些肿瘤一般被认为对标准的细胞毒化疗有抵抗力。

贝伐单抗是一种特异性针对ＶＥＧＦ的人源化免疫球蛋白Ｇ１单克隆阻断抗体，一项临床研究结果显示贝伐单抗治疗对较为严重的ＮＦ２和散发性听神经瘤患者均有一定程度的治疗效果，并且可以改善患者的听功能。